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2023-12-29

專家意見有用嗎？JAMA研究揭示諮詢委員會在 FDA 決策中佔有的地位

授權轉載：Pharmascan 藥廠觀察

美國食品與藥物管理局（FDA）在決定核准或是撤銷處方藥時，通常會仰賴於由專家組成的獨立諮詢委員會意見，輔助FDA決策，並藉由透明的審議過程建立與公眾信任的機會。今年七月，一篇JAMA研究統計了過去十年以來，FDA最終的決議結果與專家意見的一致性。

在2023年3月，美國FDA周邊和中樞神經系統藥物諮詢委員會就治療肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）的藥物 torfersen 是否應獲得許可進行了投票。儘管在討論過程中，小組成員對於藥物是否能有效減輕患者症狀存在意見分歧，但過去的試驗顯示患者體內蛋白質神經絲呈現減少的趨勢。最終，小組成員一致投下贊成票。在一個月後，torfersen 成功取得了加速許可。

像這樣需要跨足多個專業領域才能確定的問題，美國 FDA 有時會向外部專家尋求諮詢，並將其意見視為最後裁定的參考。然而，FDA 究竟多大程度上會根據諮委專家提供的建議做出裁定？

FDA幾乎總是同意專家的意見，但並不是每個情境皆如此

根據 JAMA 期刊日前一篇研究顯示，FDA 在過去 12 年間，一共召開了 409 次諮詢委員會會議(人用藥品)，在進一步分析有進行投票的會議之後，FDA 最終的決定有 88 %與諮詢委員會投票的結果一致。該研究一共統計了 2010 年至 2021 年 FDA 召開的所有會議，會議討論性質區分了新藥許可 (Initial approval)、補充適應症許可 (Supplemental Indication Approvals)、安全性 (safety actions)、是否撤回加速許可(accelerated approval withdrawls)。

第一作者 Joseph Ross Daval 博士與其他作者在該文中指出，這代表諮詢委員會在 FDA 決策的過程中扮演關鍵角色。研究作者們皆隸屬於波士頓布萊根婦女醫院和哈佛醫學院 (Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts)

諮委會投票結果與 FDA 最終決定之所以高度一致，推測除了有可能是因為 FDA 易被專家們說服之外，這些專家在投票的過程中早已能夠預測出 FDA 的決定，又或者是召開會議的方式，有利於 FDA 做出其希望做出的決定。此外。這項高度一致的成果並沒有隨著年代而有所有差異。

儘管將近 9 成的高度一致性，幾乎明示了諮委會的結果就等同於最後 FDA 的裁示。但是不論是從歷史案例還是統計數據卻還是告訴我們，FDA 還是具有其不可預測的部分。

歷史上最為有名的案例就屬於阿茲海默症藥物 Aduhelm (aducanumab)。當時，FDA周邊與中樞神經系統藥物諮詢委員會針對藥物的有效性進行表決，在討論「將單一一個效果正面的研究數據，作為 Aduhelm可以有效治療阿茲海默症早期症狀的主要證據是否合理」這個問題時，沒有任何一個委員投下贊成票，但卻出現 10 人反對， 1 人表示不確定的情境。最終，FDA 依然通過了該藥的加速許可，但需要進行另一個臨床試驗。消息一出，三位擔任諮委的專家不滿 FDA 放行該藥，除了對外質疑藥物療效之外，最後甚至遞出辭呈以表抗議。其中一名退出委員會的哈佛醫學院教授 Aaron S. Kesselheim 更是進一步表示這是「美國有史以來，最糟糕的藥物核准決定。」

事實上，這樣的案例並不只有一個，而且像這樣彼此不一致的情況最容易出現在諮委會投下負面票的時候。以新藥許可為例 (Initial approval)，本篇研究統計，在 60 個諮委會投下負面票的情境中，有 40 個最後才是真正未獲得許可，換言之，當諮委會向 FDA 說「No」時，有三分之一 FDA 是不同意的，這個發現明顯與諮委會投下正面票的情境形成鮮明對比。同樣以新藥許可為例，在 147 個諮委會投下正面票的情境中，有 142 個最後獲得了許可，一致率將近 100 %，代表當諮委會向 FDA 說「Yes」時，FDA幾乎完全遵照這些專家的意見。

「FDA正在利用諮委會來找出許可障礙，同時藉此引導當局採用更簡便的審核途徑來核准藥物。」南加大公共政策學院副教授 Genevieve Kanter 博士針對該研究撰文表示。該評論亦刊登在 JAMA 期刊之中。

FDA向諮詢委員會提出的關鍵問題為何？

「從表面上看，FDA向諮詢委員會提出的主要問題似乎是：我們是否應該批准這種藥物？」Genevieve Kanter 博士在文中提及道。「但這些發現告訴我們從表面上看， FDA向諮詢委員會提出的主要問題似乎是：是什麼阻礙了藥物獲得批准？或者是：我們有什麼不同的方法可以讓這種藥物獲得批准？」

Genevieve Kanter 博士進一步在文中闡述表示，以阿茲海默症藥物 Aduhelm 為例，儘管諮詢委員會一致認為，該藥物對最為關鍵的臨床終點沒有影響，但是 FDA 最後還是以替代終點做為該藥加速許可的途徑，而且沒有再次召集諮詢委員會會議。他認為，像這樣：「我們有什麼不同的方法可以讓這種藥物獲得批准？」的出發點可能是 FDA 受到了病友團體壓力，或是和藥業利益團體有關。

Genevieve Kanter 博士也表示這些諮委會上未通過的的藥物最終卻獲得了核准，也有可能是藥商回應了會議中提出的意見，並進一步克服了這些問題。雖然這種狀況並不常見，目前也無法得知這種情況發生的頻率和原因為何。

在這類不一致的結果中，有投下反對票的專家曾提出可以等待前瞻性結果出爐再予以決定，因而建議延遲批准某些藥物的適應症或許可，例如 pembrolizumab 用於三陰性乳癌的補充適應症，FDA 在獲得試驗結果後就核准了該適應症，而且並未重新召開另一次的會議。相較之下之下， selinexor 與 olaparib 都是在試驗結果出來之前就獲得了初步批准。

通常情況下，舉行諮委會議是為了在出現與試驗資料有關的問題或困難時協助審查部門詮釋數據或成果。對 FDA 而言，從政府以外的專家取得意見，藉由鼓勵病人、醫療保健提供者和其他有關人士在公開聽證會上分享他們的觀點，可以彰顯機構努力建設一個公開透明政府的印象。而諮委會議可以在審查過程的任何階段召開，也可以在產品獲得核准並上市後召開，以協助審查部門詮釋數據或成果。

「但這種支持核可的偏誤同時代表的是透明度的降低和政治干預的跡象。」Genevieve Kanter 博士批評道。

FDA 召開諮詢委員會的數字正在下降

從 2010 年至 2021 年，FDA 召開的 409 次會議中，開會次數在 2012 年達到最高峰為 50 次，接著到了 2020 和 2021 年則減少成 18 次。其中減少幅度最大的項目是新藥申請，雖然這可能是因為 COVID-19 疫情影響了這兩年數字，但整體而言還是有看到下降的趨勢。

Genevieve Kanter 博士指出，FDA 的局長 Robert Califf 曾建議不要在諮委會議投票，因為他認為投票並不重要，而且結果並不具有約束力。對此，Genevieve Kanter 博士則認為投票廣泛討論了複雜的醫療議題，而且摘要有助於 FDA 官員和公眾利益。她指出，要改正的反而是確認投票真正想問的「問題」是什麼? 博士進一步提出建議，並認為可以廢除最後那種「過」與「不過」的投票，保留針對「有效性」和「安全性」這類具有建設意見的投票。

「只要這類的 (支持許可) 的偏誤是反映了公眾對快速獲得新療法及其(對應)承受高風險的能力，就不會有問題。反之，如果它反應的是製藥公司的影響，這種偏誤就令人深感憂慮，尤其是考慮到政治介入後，諮詢委員會會議頻率的減少以及投票制度的廢除。」Genevieve Kanter 博士談道。

究竟 FDA 召開諮委會的頻率下降的原因為何，目前仍不得而知，然而可以確認地是，鑒於 FDA 近十年來新藥許可數字並未明顯下降，加上在這些會議之中，有執行投票的比例逆勢上升，顯示 FDA 雖然的確越來越少公開地諮詢專家意見，但是一旦召開會議，通常都會進行投票，而且 FDA最終的決議多數還是會遵循專家意見。

「這項研究表明，委員會在 FDA 決策過程中具有關鍵作用，但隨著時間的推移， FDA 徵求獨立專家意見的次數減少，即便它依然遵循這些意見。然而，諮詢委員會在目前的監管框架下，仍應有更清晰、公開的界定。」　Joseph Ross Daval 作者群最後在 JAMA 研究中總結道。

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參考資料來源

  • Association of Advisory Committee Votes With US Food and Drug Administration Decision-Making on Prescription Drugs, 2010-2021
  • The Real Question the FDA Is Asking Its Advisory Committees
  • Learn About FDA Advisory Committees
  • FDA approves treatment of amyotrophic lateral sclerosis associated with a mutation in the SOD1 gene
  • Biogen Provides Update on FDA Advisory Committee Meeting on Tofersen for SOD1-ALS
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